ซีรีส์เรื่องนี้เกิดขึ้นที่นิวทาวน์สวิลล์ (หรือ โตเกียวซิตี้ ในเวอร์ชันญี่ปุ่นต้นฉบับ) เพื่อหยุดยั้งภัยพิบัติด้านสิ่งแวดล้อม เคน คิทซาวะ ยูโทเนียม ลูกชายของศาสตราจารย์ยูโทเนียม ได้ใช้สารเคมี Z ซึ่งเป็นรูปแบบใหม่ของสารเคมี X สารดั้งเดิมของศาสตราจารย์ เพื่อทำลายธารน้ำแข็งขนาดยักษ์ อย่างไรก็ตาม ผลกระทบจากสารเคมี Z ทำให้เกิดลำแสงสีขาวดำหลายลำปรากฏขึ้นบนท้องฟ้าเหนือนิวทาวน์สวิลล์ เด็กสาวธรรมดาสามคน โมโมโกะ มิยาโกะ และคาโอรุ ถูกลำแสงสีขาวกลืนกินและกลายเป็นไฮเปอร์บลอสซัม โรลลิ่งบับเบิลส์ และพาวเวอร์บัตเตอร์คัพ ตามลำดับ อย่างไรก็ตาม ลำแสงสีดำจำนวนมากทำให้ผู้อื่นหันไปสู่ด้านชั่วร้าย ดังนั้น Powerpuff Girls Z จึงต้องใช้พลังวิเศษของพวกเธอเพื่อปกป้องนิวทาวน์สวิลล์จากเหล่าวายร้าย เช่น โมโจ โจโจ้, ฮิม, ฟัซซี่ ลัมป์คินส์ และวายร้ายอื่นๆ